The role of the intestine in human glucose and lipid metabolism Source for novel targets in the prevention of cardiometabolic disease

Dit proefschrift richt zich op de invloed van de darmen op het humaan metabolisme, waarbij de darmflora en fecale cholesterolexcretie centraal staan. In deel 1 van het proefschrift wordt beschreven hoe het antibioticum vancomycine de darmflora significant doet veranderen. Dit heeft echter slechts een mild effect op insulinegevoeligheid, één van de belangrijkste uitkomstmaten van dit gedeelte. De eveneens waargenomen toename van primaire- en afname van secundaire galzuren lijkt hiermee weinig effect te sorteren op het metabolisme van glucose en lipiden. Dunne donor darmbacterietransplantaties naar obese mannen met het metabool syndroom leiden daarentegen tot een tijdelijke verbetering van de insulinegevoeligheid, gekoppeld aan meer specifieke veranderingen in de darmflora. Dit effect is variabel en bovendien afhankelijk van de baseline darmflora, waarmee in de toekomst het behandeleffect a priori zou kunnen worden voorspeld. Met deze studies is het bestaan van de relatie darmflora – metabolisme in mensen bevestigd, wat ruimte geeft voor specifiekere darmbacteriegerichte therapieën om metabolisme ten positieve te beïnvloeden. In deel 2 van het proefschrift wordt het bestaan van transintestinale cholesterolexcretie (TICE) in mensen aangetoond. Hiermee kan, onafhankelijk van de galwegen, cholesterol uitgescheiden worden en dit bleek bovendien te stimuleren met ezetimibe. Tegelijkertijd leidden apolipoproteine A-I (apoA-I) infusies in een kleine pilot studie met mensen met een genetisch verlaagd apoA-I tot regressie van atherosclerose, gekoppeld aan verbeterde cholesterol efflux en een trend naar toegenomen fecale cholesterolexcretie. Deze bevindingen ondersteunen toekomstige interventiestudies gericht op fecale cholesterolexcretie, via apoA-I danwel via TICE, om het cardiovasculaire risico in bepaalde subgroepen mensen terug te doen dringen.