The role of autotaxin in cholestatic pruritus

Puritus (jeuk) is een veelvoorkomend symptoom bij verschillende cholestatische leverziekten. Hierbij hopen stoffen die anders in de gal uitgescheiden worden zich op in de circulatie. Waarschijnlijk zorgt diffusie van één of meer van die stoffen naar de huid voor activatie van jeukzenuwen, wat leidt tot dit invaliderende symptoom. Het is onbekend welke stof(fen) (‘pruritogenen’) dit is/zijn. Eerder onderzoek van onze onderzoeksgroep toont aan dat de concentratie van lysofosfatidezuur (LPA, een pruritogeen) en de activiteit van het enzym autotaxine (ATX), dat het grootste deel van het LPA in de circulatie vormt, correleren met de jeukintensiteit van patiënten.
Dit proefschrift onderzoekt de bron van verhoogd ATX en het potentieel causale verband tussen ATX activiteit in het bloed en het ontstaan van jeuk. We beschrijven onderzoek met cholestatische muismodellen, dat werd gecompliceerd door de observatie dat cholestatische muizen niet méér, maar minder gaan krabben. Andere muismodellen leerde ons dat niet verhoogde LPA-productie in het bloed alléén, maar verhoogde LPA-productie in de huid wel degelijk verhoogde krabactiviteit geeft in muizen. Daarmee blijven ATX en LPA onderwerp van verder onderzoek naar nieuwe behandelmogelijkheden voor jeuk bij cholestase. Voorts beschrijven we een verschil in de ATX-regulatie tussen mensen en muizen, als mogelijke verklaring voor het uitblijven van jeuk in cholestatische muizen. Hoofdstuk 6 beschrijft een intrigerende interactie tussen galzouten en ATX-activiteit. In hoofdstuk 7 wordt de opzet van een nog lopende multicenter klinische trial naar het effect van bezafibraat op jeuk bij cholestase beschreven.