Rab6 and unfolded protein response-mediated proteostasis in Alzheimer’s disease

De ziekte van Alzheimer - kortweg Alzheimer - is progressieve, neurodegeneratieve aandoening die klinisch wordt gekarakteriseerd door geheugenverlies en sterk verminderde cognitie. Idealiter grijpt men vroeg tijdens de ziekte in nog vóór het ontstaan van symptomen, echter is er tot op heden geen medicatie die dit bewerkstelligd. Begrip en inzicht in moleculaire processen die zich vroeg in Alzheimer afspelen zijn noodzakelijk, processen zoals proteostase. In deze thesis onderzoeken we de functie van het eiwit Rab6 in proteostatische systemen met betrekking tot de ziekte van Alzheimer. De proteostatische processen includeren unfolded protein response (UPR) van het endoplasmatisch reticulum (ER), in het verlengde daarvan, ER associated degradation (ERAD) en autofagie. Wij tonen aan dat Rab6 een modulator is van de UPR, Rab6 reduceert de UPR. Wij laten zien dat ERAD remming eenzelfde effect op de UPR heeft als Rab6 maar dat dit niet afhankelijk is van Rab6, waarschijnlijk convergeren deze twee systemen bij de lysosomen. Wij tonen aan dat Rab6 onder normale omstandigheden een functie heeft in de positionering van lysosomen en in het bijzonder in de dynamische herpositionering tijdens cellulaire stress. Als laatst tonen wij aan dat Rab6 zich zowel in als rondom autofagosomen en lysosomen bevindt in post mortem Alzheimer hersenen. Wij sluiten af met het voorstel, dat Rab6 gerelateerde proteostatische processen een mogelijk aangrijppunt voor interventie kan zijn door het verhogen van lysosomale activiteit in het beginstadium van de ziekte van Alzheimer.