Cholangiocellular defense mechanisms in IgG4-related cholangitis Role of autoantigens and autoantibodies

Dit proefschrift richt zich op IgG4-gerelateerde cholangitis, de hepatobiliaire manifestatie van IgG4-gerelateerde ziekte. IgG4-gerelateerde systemische ziekte veroorzaakt inflammatie en fibrose vorming in de aangedane organen. Alhoewel IgG4-gerelateerde ziekte elk orgaan kan aandoen, zijn secretoire organen zoals de galwegen en pancreas het vaakst betrokken.
Eerder onderzoek naar IgG4-gerelateerde ziekte toonde de aanwezigheid van verschillende auto-antilichamen aan. De mogelijke rol van deze auto-antilichamen en corresponderende auto-antigenen in de pathogenese van IgG4-gerelateerde cholangitis was echter nog niet onderzocht. Wel was bekend dat deze auto-antigenen betrokken zijn bij ion-secretie, barrièrefunctie, en cholestase vorming.
De voorkeur van IgG4-gerelateerde ziekte om secretoire organen aan te doen, samen met de bekende secretoire functies van de eiwitten waartegen de auto-antilichamen gericht zijn, leidde tot de hypothese dat de binding van auto-antilichamen aan deze eiwitten zou kunnen leiden tot een directe aantasting van beschermende cholangiocellulaire secretoire functies tegen toxische galzouten.
Onderzoek uit deze thesis toonde aan dat het auto-antigen annexine A11 de cholangiocellulaire secretie versterkt via insertie van het chloride kanaal ANO1/TMEM16A in de cholangiocellulaire membraan. Deze insertie werd verhinderd na behandeling met patiënt serum positief voor auto-antistoffen tegen annexine A11. Verder werk uit deze thesis toonde aan dat het auto-antigen laminine 511-E8 zowel de cholangiocellulaire barrière als ion-secretie versterkt. Hiermee beschermt laminine 511 cholangiocyten tegen toxische galzouten. Een beschermende cholangiocellulaire rol voor de auto-antigenen galectin-3 en prohibitin 1 werd op basis van ons onderzoek niet duidelijk. Samenvattend lijkt het mogelijk dat interacties van auto-antistoffen met de auto-antigenen annexine A11 en laminine 511-E8 een rol spelen in de pathogenese van inflammatie en fibrose vorming in IgG4-gerelateerde cholangitis.