Modulation of hepatic bile salt uptake potential therapeutic applications

Galzouten hebben een signaalfunctie en kunnen energieverbruik, vetmetabolisme, ontsteking en suikermetabolisme reguleren. Het onderzoek wat wij hebben gedaan is gericht op het moduleren van galzouttransport door de lever. We hebben in eerste instantie gekeken naar de gevolgen voor de galvorming. Het blijkt dat het remmen van galzoutopname zorgt voor een absolute toename van cholesterol en fosfolipiden uitscheiding in de gal. Onze hypothese is dat de vertraagde galzoutopname de blootstelling van het canaliculaire celmembraan aan galzouten vergroot, doordat de galzouten een langere weg afleggen naar de galwegen. Deze toegenomen blootstelling zou vervolgens leiden tot de extractie van meer cholesterolmoleculen per galzout uit het celmembraan. We hebben verder onderzocht of het verminderen van galzoutopname gebruikt kan worden voor de behandeling van cholestatische ziekten. In verschillende cholestatische muismodellen konden wij aantonen dat remming van NTCP, een belangrijke galzouttransporter, een beschermend effect heeft op de lever. Vervolgens hebben we onderzocht of het remmen van galzoutopname door de lever de vorming van aderverkalking vermindert. Wij ontdekten dat de cholesterolwaarden van muizen daalden na het remmen van NTCP-gemedieerde galzoutopname. Aderverkalking werd echter niet verminderd door het remmen van alleen NTCP. Tot slot onderzochten we of een verminderde galzoutopname door de lever ook gebruikt kan worden als behandeling voor inflammatoire ziekten. Tot nu toe werd aangenomen dat galzouten ontsteking onderdrukken via de receptoren TGR5 en FXR. Wij laten zien dat galzouten ook via andere receptoren op macrofagen ontsteking moeten kunnen remmen. Tevens hebben we aangetoond dat het remmen van galzoutopname een systemische ontstekingsrespons kan onderdrukken in muizen.